衛(wèi)材株式會(huì)社（總部：東京，首席執(zhí)行官：內(nèi)藤晴夫，“衛(wèi)材”）近日宣布，已在日本獲得EZH2抑制劑“Tazverik^?200 mg片劑”（氫溴酸泰澤司他）的生產(chǎn)和上市許可，用于治療EZH2基因突變陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（僅在標(biāo)準(zhǔn)治療不適用時(shí)使用）。

本次獲批基于衛(wèi)材在日本開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、單臂II期臨床試驗(yàn)（研究206）¹和Epizyme, Inc.（總部：美國(guó)馬薩諸塞州）在日本境外開(kāi)展的其他研究²的結(jié)果。 研究206入組了EZH2基因突變陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者。該研究的主要終點(diǎn)為客觀(guān)緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括安全性。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)目標(biāo)，并超過(guò)了預(yù)先指定的腫瘤緩解閾值，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：經(jīng)獨(dú)立審查的指標(biāo)，即EZH2突變陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者（n=17）的ORR為76.5%（90%置信區(qū)間（CI）：53.9 – 91.5）。該研究中觀(guān)察到的治療中出現(xiàn)的不良事件（發(fā)生率≥25%）為味覺(jué)障礙（52.9%）、鼻咽炎（35.3%）、淋巴細(xì)胞減少癥（29.4%）和血肌酸磷酸激酶升高（29.4%）。衛(wèi)材將根據(jù)MHLW規(guī)定的批準(zhǔn)條件，對(duì)所有接受“Tazverik”治療的患者開(kāi)展一項(xiàng)上市后特殊使用結(jié)果調(diào)查（所有病例監(jiān)測(cè)），直到達(dá)到預(yù)定的患者數(shù)量。

“Tazverik”是表觀(guān)遺傳酶EZH2的一種新型小分子抑制劑，通過(guò)Epizyme的專(zhuān)利產(chǎn)品平臺(tái)創(chuàng)建?！癟azverik”是一大類(lèi)表觀(guān)遺傳相關(guān)蛋白中的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶之一，通過(guò)特異性靶向促進(jìn)癌癥進(jìn)展的EZH2，調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)基因的表達(dá)、抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)³。衛(wèi)材負(fù)責(zé)該藥物在日本的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售，而Epizyme負(fù)責(zé)日本以外的所有地區(qū)。在美國(guó)，“Tazverik”于2020年1月獲得加速批準(zhǔn)用于治療上皮樣肉瘤，2020年6月獲得加速批準(zhǔn)用于治療濾泡性淋巴瘤（編者注1）。

濾泡性淋巴瘤是一種低級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的10-20%。濾泡性淋巴瘤通常生長(zhǎng)緩慢，而且對(duì)化療敏感。然而，因?yàn)樵摷膊》磸?fù)復(fù)發(fā)，濾泡性淋巴瘤仍難以治愈，需要研發(fā)新的治療策略。據(jù)報(bào)道，7%至27%的濾泡性淋巴瘤患者伴有EZH2基因功能獲得性突變^4,5，在日本約有600至2400名濾泡性淋巴瘤患者發(fā)生EZH2突變。Roche Diagnostics K.K.（總部：東京）的EZH2基因突變伴隨診斷檢測(cè)“cobas^?EZH2突變檢測(cè)”于2021年5月獲得批準(zhǔn)。

衛(wèi)材旨在提供“Tazverik”作為EZH2基因突變陽(yáng)性的濾泡性淋巴瘤的新治療選擇，持續(xù)滿(mǎn)足癌癥患者及其家屬和醫(yī)務(wù)人員的多樣化需求，為提升其福祉做出貢獻(xiàn)。

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衛(wèi)材株式會(huì)社

公共關(guān)系部

+81-(0)3-3817-5120

[編者注]

1.關(guān)于“Tazverik 200 mg片劑”（氫溴酸泰澤司他，研發(fā)代碼：E7438，Epizyme, Inc.的研發(fā)代碼：EPZ-6438）

“Tazverik”是一種靶向EZH2的新型口服小分子抑制劑。根據(jù)雙方2011年3月達(dá)成的針對(duì)EZH2的研發(fā)和銷(xiāo)售合作協(xié)議，衛(wèi)材和Epizyme利用Epizyme的專(zhuān)利產(chǎn)品平臺(tái)進(jìn)行了聯(lián)合研發(fā)。該藥物選擇性地抑制EZH2，EZH2與S-腺苷甲硫氨酸（甲基供體）競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制H3K27的甲基化。由于2015年3月兩家公司的合作協(xié)議發(fā)生變更，衛(wèi)材負(fù)責(zé)該藥物在日本的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售，而Epizyme負(fù)責(zé)日本以外的所有地區(qū)。

在日本岐阜縣的川島工業(yè)園，也就是本品在日本的生產(chǎn)地點(diǎn)，衛(wèi)材已成功開(kāi)發(fā)出創(chuàng)新的制藥生產(chǎn)技術(shù)，即所謂的“持續(xù)生產(chǎn)”，并將其應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)。持續(xù)生產(chǎn)通過(guò)集成制造自動(dòng)化和實(shí)時(shí)質(zhì)量監(jiān)測(cè)技術(shù)，有助于藥品的質(zhì)量改進(jìn)和穩(wěn)定供應(yīng)。此外，連續(xù)生產(chǎn)作為一種新的藥品生產(chǎn)方法，能夠提高效率、節(jié)省空間和能源，同時(shí)減少環(huán)境負(fù)荷，是一項(xiàng)備受關(guān)注的技術(shù)。衛(wèi)材是最早采用連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)（CTS-MiGRA）的公司之一，并將該技術(shù)應(yīng)用于本品的生產(chǎn)。

本品于2020年1月在美國(guó)獲得加速批準(zhǔn)，用于治療“不適合接受根治性切除的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤的成人和≥16歲的兒童患者”。此外，同年6月，本品獲得加速批準(zhǔn)，用于治療“既往接受過(guò)至少2種治療方案且EZH2突變陽(yáng)性（經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法檢測(cè)）的成人復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤”，以及“沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代治療選擇的成人復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤”。

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2.關(guān)于表觀(guān)遺傳學(xué)

表觀(guān)遺傳學(xué)是研究基因功能獲得性激活/失活機(jī)制的科學(xué)分支，研究在DNA堿基序列不發(fā)生改變的情況下，基因功能如何通過(guò)細(xì)胞分裂進(jìn)行遺傳。導(dǎo)致基因表達(dá)調(diào)控的修飾實(shí)例包括DNA的甲基化和組蛋白的修飾（甲基化、乙酰化、磷酸化等）。

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3.關(guān)于EZH2

EZH2是一大類(lèi)表觀(guān)遺傳相關(guān)蛋白中的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶之一，特異性催化組蛋白H3在賴(lài)氨酸27（H3K27）的甲基化，從而控制各種基因的表達(dá)。研究表明，由EZH2功能獲得性突變、過(guò)表達(dá)或EZH2抑制因子的功能障礙引起的H3K27甲基化增加在致癌過(guò)程中起到重要作用。

¹ Shinya Rai，et al. Tazemetostat治療日本復(fù)發(fā)或難治性EZH2突變陽(yáng)性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的II期研究。2021年AACR會(huì)議，CT176.

² Franck Morschhauser，et al. Tazemetostat治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者：一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心、II期試驗(yàn)?！读~刀腫瘤學(xué)》，2020年11月；21(11):1433-1442。

³ Sarah K. Knutson, Satoshi Kawano, Yukinori Minoshima, et al. EPZ-6438選擇性抑制EZH2可導(dǎo)致對(duì)EZH2突變型非霍奇金淋巴瘤的強(qiáng)效抗腫瘤活性。《分子癌癥治療學(xué)》，2014年4月；13(4):842-854。

⁴ Csaba B?d?r，et al. EZH2突變頻繁，代表濾泡性淋巴瘤的早期事件?！堆簩W(xué)》，2013年10月；122(18), 3165-3168。

⁵ Ryan D. Morin, et al. 生發(fā)中心起源的濾泡性和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的體細(xì)胞EZH2（Y641）突變?！蹲匀贿z傳學(xué)》，2010年2月；42(2): 181-185。

根據(jù)三種HRQoL量表測(cè)量的患者報(bào)告結(jié)局，對(duì)健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）進(jìn)行評(píng)價(jià)的新分析結(jié)果

東京和新澤西州肯尼沃思，衛(wèi)材株式會(huì)社（總部：東京，首席執(zhí)行官：內(nèi)藤晴夫，“衛(wèi)材”）聯(lián)合MSD近日宣布了關(guān)鍵性III期CLEAR試驗(yàn)（研究307）/KEYNOTE-581試驗(yàn)最新研究數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)對(duì)樂(lè)衛(wèi)瑪（衛(wèi)材研發(fā)的口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑）聯(lián)合可瑞達(dá)（MSD開(kāi)發(fā)的抗PD-1療法）以及樂(lè)衛(wèi)瑪聯(lián)合依維莫司對(duì)比舒尼替尼用于晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者的一線(xiàn)治療進(jìn)行了研究和評(píng)價(jià)。在2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)（摘要編號(hào)4502）的口頭摘要會(huì)議上公布了基于患者報(bào)告結(jié)局評(píng)價(jià)健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）的新分析結(jié)果。CLEAR/KEYTNOTE-581的數(shù)據(jù)最初在2021年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì)（ASCO GU）上公布，并發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)目前正在接受美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的審查。

“這項(xiàng)新分析擴(kuò)展了我們對(duì)CLEAR/KEYNOTE-581試驗(yàn)在晚期腎細(xì)胞癌患者治療中觀(guān)察到的結(jié)果的理解。”紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤學(xué)服務(wù)部腎癌科主任Robert Motzer博士表示，“這些附加數(shù)據(jù)表明，與舒尼替尼相比，接受樂(lè)衛(wèi)瑪+可瑞達(dá)治療的患者的特定健康相關(guān)生活質(zhì)量指標(biāo)獲得了改善，支持該聯(lián)合用藥作為患者新的潛在一線(xiàn)治療選擇?！?/p>

“我們看到越來(lái)越多的患者被診斷為晚期腎細(xì)胞癌，因此一直致力于改善這種難治性疾病患者的結(jié)局，”MSD研究實(shí)驗(yàn)室腫瘤臨床研究副總裁Gregory Lubiniecki博士談到，“這項(xiàng)新分析基于CLEAR/KEYNOTE-581試驗(yàn)的早期發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步支持可瑞達(dá)聯(lián)合樂(lè)衛(wèi)瑪在患者一線(xiàn)治療中的潛在應(yīng)用。”

“該分析解決了治療晚期腎細(xì)胞癌患者的醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的問(wèn)題，并強(qiáng)化了樂(lè)衛(wèi)瑪+可瑞達(dá)聯(lián)合用藥作為該疾病患者的潛在新治療選擇?！毙l(wèi)材腫瘤業(yè)務(wù)組首席醫(yī)學(xué)創(chuàng)新官和首席發(fā)現(xiàn)官Takashi Owa博士表示，“這些結(jié)果反映了衛(wèi)材和MSD共同致力于不懈進(jìn)行徹底的科學(xué)研究，竭力改善癌癥治療方法?！?/p>

CLEAR/KEYNOTE-581中健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）分析的數(shù)據(jù)

在CLEAR/KEYNOTE-581試驗(yàn)HRQoL評(píng)分的次要終點(diǎn)分析中，評(píng)價(jià)了樂(lè)衛(wèi)瑪+可瑞達(dá)和樂(lè)衛(wèi)瑪+依維莫司與舒尼替尼相比，對(duì)晚期RCC患者HRQoL的影響。該評(píng)價(jià)使用的患者報(bào)告結(jié)局基于三種HRQoL和癥狀量表，即癌癥治療功能評(píng)估腎臟癥狀指數(shù)——疾病相關(guān)癥狀（FKSI-DRS）、歐洲癌癥研究與治療組織癌癥患者生活質(zhì)量問(wèn)卷——核心30（EORTC QLQ-C30）和歐洲生活質(zhì)量5維3級(jí)健康問(wèn)卷（EuroQoL EQ-5D-3L）。除非另有說(shuō)明，否則HRQoL分析均基于接受至少一次研究給藥的隨機(jī)分組患者的數(shù)據(jù)。未使用多重檢驗(yàn)或估計(jì)值的校正；p值（雙側(cè)）和置信區(qū)間（CI）為標(biāo)示值和描述性。通過(guò)混合模型分析，評(píng)估較基線(xiàn)的縱向變化。計(jì)算了較基線(xiàn)的最小二乘均值差異（LSMD）和95% CI。使用至首次惡化時(shí)間（TTD，隨機(jī)化至首次惡化事件之間的周數(shù)）和至確定性惡化的時(shí)間（TUDD，隨機(jī)化至最早惡化事件 [后續(xù)恢復(fù)未超過(guò)惡化閾值或無(wú)后續(xù)HRQoL評(píng)估數(shù)據(jù)] 之間的周數(shù)），評(píng)估至惡化時(shí)間（基于HRQoL的變化和疾病相關(guān)癥狀評(píng)分≥有意義閾值）。使用Kaplan-Meier法、分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)和Cox模型，計(jì)算并比較所有至惡化時(shí)間。

根據(jù)QLQ-C30的測(cè)量結(jié)果，在平均隨訪(fǎng)時(shí)間（第46周），在18項(xiàng)HRQoL和疾病相關(guān)癥狀評(píng)分中，樂(lè)衛(wèi)瑪+可瑞達(dá)組14項(xiàng)評(píng)分的較基線(xiàn)變化與舒尼替尼組相似，以下指標(biāo)的HRQoL和疾病相關(guān)癥狀評(píng)分優(yōu)于舒尼替尼組（LSMD [95% CI]）：生理機(jī)能（3.01 [0.48，5.54]）、疲乏（-2.80 [-5.52，-0.08]）、呼吸困難（-2.79 [-5.33，-0.25]）和便秘（-2.19 [-4.19，-0.18]）。在平均隨訪(fǎng)時(shí)間（第46周），在18項(xiàng)HRQoL和疾病相關(guān)癥狀評(píng)分中，樂(lè)衛(wèi)瑪+依維莫司組14項(xiàng)評(píng)分的較基線(xiàn)變化與舒尼替尼組相似，以下指標(biāo)的HRQoL和疾病相關(guān)癥狀評(píng)分劣于舒尼替尼組（LSMD [95% CI]）：總體健康評(píng)分/QoL（-2.81 [-5.08，-0.54]）、疼痛（2.80 [0.11，5.49]）、食欲下降（4.23 [1.34，7.13]）和腹瀉（5.26 [2.61，7.91]）。

在18項(xiàng)HRQoL和疾病相關(guān)癥狀評(píng)分中，樂(lè)衛(wèi)瑪+可瑞達(dá)組14項(xiàng)評(píng)分的TTD與舒尼替尼組相似，生理機(jī)能、呼吸困難、食欲下降和EQ-5D視覺(jué)模擬量表的TTD遲于舒尼替尼組。在18項(xiàng)HRQoL和疾病相關(guān)癥狀評(píng)分中，樂(lè)衛(wèi)瑪+可瑞達(dá)組16項(xiàng)評(píng)分的TUDD遲于舒尼替尼組，認(rèn)知功能和經(jīng)濟(jì)困難的TUDD與舒尼替尼組相似。

Motzer博士為MSD和衛(wèi)材提供咨詢(xún)服務(wù)。

關(guān)于樂(lè)衛(wèi)瑪^?（侖伐替尼）膠囊

樂(lè)衛(wèi)瑪是由衛(wèi)材發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)的一種口服多激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細(xì)胞功能外，樂(lè)衛(wèi)瑪還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和癌癥進(jìn)展相關(guān)的其他激酶，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。在同系小鼠腫瘤模型中，與任一藥物單獨(dú)給藥相比，侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1單克隆抗體可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增加活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。與任一藥物單獨(dú)給藥相比，侖伐替尼和依維莫司聯(lián)合用藥顯示抗血管生成和抗腫瘤活性增加，表現(xiàn)為體外人內(nèi)皮細(xì)胞增殖、管形成和VEGF信號(hào)減少，以及人腎細(xì)胞癌小鼠異種移植模型中腫瘤體積減小。

樂(lè)衛(wèi)瑪已在超過(guò)70個(gè)國(guó)家（包括美國(guó)、日本、中國(guó)、歐洲和亞洲的部分國(guó)家）獲批用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的單藥治療。此外，樂(lè)衛(wèi)瑪已在超過(guò)70個(gè)國(guó)家（包括日本、美國(guó)、中國(guó)、歐洲和亞洲的部分國(guó)家）獲批用于不可切除肝細(xì)胞癌的單藥治療。在超過(guò)60個(gè)國(guó)家（包括美國(guó)、歐洲和亞洲的部分國(guó)家），樂(lè)衛(wèi)瑪還被批準(zhǔn)與依維莫司聯(lián)合用藥，用于治療既往曾接受過(guò)抗血管生成治療的腎細(xì)胞癌患者。在歐洲，樂(lè)衛(wèi)瑪以商品名Kisplyx^?上市，用于治療腎細(xì)胞癌。同時(shí)，樂(lè)衛(wèi)瑪也在超過(guò)10個(gè)國(guó)家（包括美國(guó)、加拿大和澳大利亞）獲批用于與可瑞達(dá)聯(lián)合用藥治療在既往接受全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不適合根治性手術(shù)或放療的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）晚期子宮內(nèi)膜癌患者。該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)取決于各項(xiàng)確證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述。樂(lè)衛(wèi)瑪在日本也被批準(zhǔn)用于不可切除胸腺癌的單藥治療。

關(guān)于可瑞達(dá)^?（帕博利珠單抗）注射液，100 mg

可瑞達(dá)是一種抗PD-1治療藥物，通過(guò)提高人體免疫系統(tǒng)幫助監(jiān)測(cè)和抗擊腫瘤細(xì)胞的能力發(fā)揮作用?？扇疬_(dá)是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細(xì)胞，這種淋巴細(xì)胞可能對(duì)腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞均有作用。

MSD目前正在進(jìn)行行業(yè)內(nèi)規(guī)模最大的免疫腫瘤學(xué)臨床研究項(xiàng)目。目前有1400多項(xiàng)在多種癌癥和治療環(huán)境中研究可瑞達(dá)的試驗(yàn)?？扇疬_(dá)臨床項(xiàng)目旨在了解可瑞達(dá)在癌癥中的作用以及可能預(yù)測(cè)患者從可瑞達(dá)治療中獲益可能性的因素，包括探索幾種不同的生物標(biāo)志物。

關(guān)于CLEAR（研究307）/KEYNOTE-581

CLEAR/KEYNOTE-581試驗(yàn)是一項(xiàng)評(píng)價(jià)樂(lè)衛(wèi)瑪聯(lián)合可瑞達(dá)或依維莫司對(duì)比舒尼替尼用于晚期RCC患者的一線(xiàn)治療的III期、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要終點(diǎn)是根據(jù)RECIST v1.1經(jīng)獨(dú)立審查評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期。次要終點(diǎn)包括總生存期、客觀(guān)緩解率、HRQoL和安全性。共有1069例患者按1:1:1的比例隨機(jī)接受樂(lè)衛(wèi)瑪（20 mg，口服，每日一次）聯(lián)合可瑞達(dá)（200 mg，靜脈注射，每三周一次，最多24個(gè)月）；樂(lè)衛(wèi)瑪（18 mg，口服，每日一次）聯(lián)合依維莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，給藥4周，隨后停藥兩周）。治療持續(xù)至研究者根據(jù)RECIST v1.1判斷并由獨(dú)立影像學(xué)審查委員會(huì)（IRC）確認(rèn)的不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。如果患者臨床穩(wěn)定，且研究者認(rèn)為患者可獲得臨床獲益，則允許在RECIST定義的疾病進(jìn)展后給予樂(lè)衛(wèi)瑪+可瑞達(dá)。可瑞達(dá)最長(zhǎng)持續(xù)24個(gè)月；然而，樂(lè)衛(wèi)瑪可持續(xù)超過(guò)24個(gè)月。在基線(xiàn)時(shí)進(jìn)行腫瘤狀態(tài)評(píng)估，然后每8周評(píng)估一次。

關(guān)于腎細(xì)胞癌（RCC）^1,2,3,4,5,6

據(jù)估計(jì)，2020年全球新診斷腎癌病例超過(guò)43.1萬(wàn)例，死亡人數(shù)超過(guò)17.9萬(wàn)例。在日本，2020年新診斷病例超過(guò)2.5萬(wàn)例，死亡病例超過(guò)8000例。據(jù)估計(jì)，2021年美國(guó)將有近7.6萬(wàn)例新診斷腎癌病例，死亡病例近1.4萬(wàn)例。腎細(xì)胞癌是迄今為止最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型；每10例腎癌確診病例中約有9例為腎細(xì)胞癌。腎細(xì)胞癌在男性中較常見(jiàn)，其發(fā)生率約為女性的兩倍。大多數(shù)腎細(xì)胞癌病例是在其他腹部疾病的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的。約30%的腎細(xì)胞癌患者在診斷時(shí)即已轉(zhuǎn)移，多達(dá)40%的患者在因局限性腎細(xì)胞癌接受初次手術(shù)治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移。生存率高度依賴(lài)于診斷時(shí)的分期，轉(zhuǎn)移性疾病患者的五年生存率為13%。

關(guān)于MSD和衛(wèi)材的戰(zhàn)略合作

2018年3月，衛(wèi)材和MSD通過(guò)一家附屬公司，就樂(lè)衛(wèi)瑪?shù)娜蚬餐_(kāi)發(fā)和共同商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，兩家公司將聯(lián)合開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)樂(lè)衛(wèi)瑪并將其商業(yè)化。樂(lè)衛(wèi)瑪既可作為單藥治療，也可與可瑞達(dá)（MSD的抗PD-1治療藥物）聯(lián)合用藥。

除了在幾種不同腫瘤類(lèi)型中正在進(jìn)行的評(píng)價(jià)樂(lè)衛(wèi)瑪+可瑞達(dá)聯(lián)合治療的臨床研究外，兩家公司還通過(guò)LEAP（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）臨床項(xiàng)目共同發(fā)起了新的臨床研究來(lái)評(píng)價(jià)聯(lián)合治療，涉及20項(xiàng)臨床試驗(yàn)、14種腫瘤類(lèi)型（子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、結(jié)直腸癌、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌）。

衛(wèi)材專(zhuān)注于癌癥治療

衛(wèi)材專(zhuān)注于抗癌藥物的研發(fā)，致力于腫瘤微環(huán)境（從現(xiàn)有的自主研發(fā)的化合物中得到了大量的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)）以及驅(qū)動(dòng)基因突變及異常剪接的因素（利用RNA剪切平臺(tái)）等領(lǐng)域（Ricchi），在這些領(lǐng)域，還有很多患者的需求未得到真正的滿(mǎn)足，衛(wèi)材希望成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。衛(wèi)材希望從這些Ricchi中發(fā)現(xiàn)具有新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制并有望治愈癌癥的創(chuàng)新藥。

關(guān)于衛(wèi)材

衛(wèi)材是一家全球領(lǐng)先的研發(fā)型制藥公司，總部位于日本，在全球約有10,000名員工。衛(wèi)材將企業(yè)使命定義為“將患者及其家屬的利益放在首位，為提升其福祉做出貢獻(xiàn)”，公司將這種使命稱(chēng)為關(guān)心人類(lèi)健康（hhc）理念。衛(wèi)材致力于在腫瘤學(xué)和神經(jīng)病學(xué)等醫(yī)療需求高度未得到滿(mǎn)足的治療領(lǐng)域提供創(chuàng)新產(chǎn)品，努力實(shí)現(xiàn)公司的hhc理念。本著hhc的精神，衛(wèi)材會(huì)進(jìn)一步履行這一承諾，運(yùn)用公司擁有的科學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)、臨床能力和對(duì)患者的了解，發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)創(chuàng)新解決方案，幫助解決社會(huì)最棘手的未得到滿(mǎn)足的需求，包括被忽視的熱帶病和可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。

有關(guān)衛(wèi)材的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.eisai.com（適用于全球）、us.eisai.com（適用于美國(guó)）或www.eisai.eu（適用于歐洲、中東、非洲），也可通過(guò)Twitter（美國(guó)和全球）和LinkedIn（適用于美國(guó)）與我們聯(lián)系。

¹ 世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)，《腎癌簡(jiǎn)報(bào)》，Cancer Today，2020年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf .

² 世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)，《日本簡(jiǎn)報(bào)》，Cancer Today，2020年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf .

³ 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)，《有關(guān)腎癌的關(guān)鍵統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》，https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html .

⁴ Thomas A. Z. et al. 轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)在腎細(xì)胞癌伴肉瘤樣分化患者中的作用：匹配對(duì)照分析?！睹绹?guó)泌尿外科雜志》，2016年9月；第196（3）期：第678-684頁(yè)。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/pdf/nihms773463.pdf .

⁵ Shinder B et al. 晚期和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的外科治療：多學(xué)科方法 Frontiers in Oncology. 2017; 7: 107.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/#__ffn_sectitle .

⁶ Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P., & Barsouk, A. (2020).《腎細(xì)胞癌流行病學(xué)》，世界腫瘤學(xué)雜志，第11（3）期，第79-87頁(yè)https://doi.org/10.14740/wjon1279 .

衛(wèi)材株式會(huì)社（總部：東京，首席執(zhí)行官：內(nèi)藤晴夫，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“衛(wèi)材”）和MSD子公司MSD K.K.近日宣布，衛(wèi)材已在日本提交了一項(xiàng)衛(wèi)材自主研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑LENVIMA?（通用名：甲磺酸侖伐替尼）聯(lián)合MSD研發(fā)的KEYTRUDA?（通用名：帕博利珠單抗）用于治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的申請(qǐng)。這是該聯(lián)合療法在日本提交的首次申請(qǐng)。

該申請(qǐng)基于晚期RCC患者一線(xiàn)治療的III期CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）的結(jié)果，該研究結(jié)果在2021年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì)（ASCO GU）上公布，并同期發(fā)表于2021年2月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。在該試驗(yàn)中，LENVIMA+KEYTRUDA聯(lián)合療法與單用舒尼替尼相比，在主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）以及關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期（OS）和客觀(guān)緩解率（ORR）方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善。LENVIMA+KEYTRUDA的安全性特征與既往研究報(bào)告的特征一致。

據(jù)估計(jì)，2020年全球新診斷腎癌病例超過(guò)430,000例，有接近180,000人死于該疾病1。在日本，2020年新診斷病例超過(guò)25,000例，死亡病例超過(guò)8,000例2。RCC是目前最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型；10例腎癌中約9例為RCC3。大多數(shù)RCC病例是在其他腹部疾病的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的。約30%的RCC患者在診斷時(shí)即已轉(zhuǎn)移，多達(dá)40%的患者在因局限性RCC接受初次手術(shù)治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移4,5?；颊叩纳媛矢叨纫蕾?lài)于診斷時(shí)的腫瘤分期，存在轉(zhuǎn)移的患者的五年生存率為12%，預(yù)后較差6。

自2018年10月以來(lái)，衛(wèi)材和MSD一直在日本合作提供LENVIMA信息，并將共同努力，加速提高LENVIMA和KEYTRUDA對(duì)癌癥患者的貢獻(xiàn)。

媒體咨詢(xún)

公共關(guān)系部

衛(wèi)材株式會(huì)社

電話(huà)：+81-(0)3-3817-5120

通信部

MSD

電話(huà)：+81-(0)3-6272-1001

<編者注>
1.關(guān)于LENVIMA（通用名：甲磺酸侖伐替尼）

LENVIMA是由衛(wèi)材發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細(xì)胞功能外，LENVIMA還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和癌癥進(jìn)展相關(guān)的其他激酶，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。在同系小鼠腫瘤模型中，與任一藥物單獨(dú)給藥相比，侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1單克隆抗體可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增加活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。目前，LENVIMA已在超過(guò)70個(gè)國(guó)家（包括日本、中國(guó)、歐洲和亞洲的部分國(guó)家）獲批單藥用于甲狀腺癌的治療，并在美國(guó)獲批單藥用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的治療。此外，LENVIMA已在超過(guò)65個(gè)國(guó)家（包括日本、美國(guó)、中國(guó)、歐洲和亞洲的部分國(guó)家）獲批單藥用于不可切除肝細(xì)胞癌的治療。在超過(guò)60個(gè)國(guó)家（包括美國(guó)、歐洲和亞洲的部分國(guó)家），LENVIMA還被批準(zhǔn)與依維莫司聯(lián)合用藥，用于治療既往曾接受過(guò)抗血管生成治療的腎細(xì)胞癌患者。在歐洲，LENVIMA以商品名Kisplyx?上市，用于治療腎細(xì)胞癌。同時(shí)，LENVIMA也在超過(guò)10個(gè)國(guó)家（包括美國(guó)、加拿大和澳大利亞）獲批與帕博利珠單抗聯(lián)合用于治療既往接受全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不適合根治性手術(shù)或放療的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）晚期子宮內(nèi)膜癌患者。該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)取決于各項(xiàng)確證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述。LENVIMA在日本也被批準(zhǔn)用于不可切除胸腺癌的單藥治療。

2.關(guān)于KEYTRUDA（帕博利珠單抗）

KEYTRUDA是一種抗PD-1治療藥物，通過(guò)提高人體免疫系統(tǒng)檢測(cè)和抗擊腫瘤細(xì)胞的能力發(fā)揮作用。KEYTRUDA是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細(xì)胞，這種淋巴細(xì)胞可能對(duì)腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞均有作用。

MSD目前正在進(jìn)行行業(yè)內(nèi)規(guī)模最大的免疫腫瘤學(xué)臨床研究項(xiàng)目。目前有1400多項(xiàng)在多種癌癥和治療環(huán)境中研究KEYTRUDA的試驗(yàn)。KEYTRUDA臨床項(xiàng)目旨在了解KEYTRUDA在癌癥中的作用以及可以通過(guò)哪些因素來(lái)預(yù)測(cè)一名患者是否能從KEYTRUDA治療中獲益，包括探索幾種不同的生物標(biāo)志物。

在日本，KEYTRUDA已被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、不可切除的晚期/復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)性或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、化療后進(jìn)展的不可根治性切除的尿路上皮癌、化療后進(jìn)展的晚期/復(fù)發(fā)性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-High）實(shí)體瘤（僅限于難以接受標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)使用）、不可根治性切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移性頭頸部癌以及化療后進(jìn)展的PD-L1陽(yáng)性不可根治性切除的晚期/復(fù)發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌。

3.關(guān)于腎細(xì)胞癌（RCC）

據(jù)估計(jì)，2020年全球新診斷腎癌病例超過(guò)430,000例，有接近180,000人死于該疾病1。在日本，2020年新診斷病例超過(guò)25,000例，死亡病例超過(guò)8,000例2。據(jù)估計(jì)，僅在美國(guó)，2021年將有超過(guò)76,000例新診斷腎癌病例，死亡病例近14,000例3。RCC是目前最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型；10例腎癌中約9例為RCC3。男性中RCC更常見(jiàn)，發(fā)生率約為女性的兩倍3。大多數(shù)RCC病例是在其他腹部疾病的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的。約30%的RCC患者在診斷時(shí)即已轉(zhuǎn)移，多達(dá)40%的患者在因局限性RCC接受初次手術(shù)治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移4,5?；颊叩纳媛矢叨纫蕾?lài)于診斷時(shí)的腫瘤分期，存在轉(zhuǎn)移的患者的五年生存率為12%，預(yù)后較差6。

4.關(guān)于CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）

CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）是一項(xiàng)評(píng)價(jià)LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA或依維莫司對(duì)比舒尼替尼用于晚期RCC患者的一線(xiàn)治療的III期、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會(huì)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版評(píng)估的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括OS、ORR和安全性。共有1069例患者被隨機(jī)分配至三個(gè)治療組，分別接受LENVIMA（20 mg，口服，每日一次）聯(lián)合KEYTRUDA（200 mg，靜脈注射，每三周一次）；LENVIMA（18 mg，口服，每日一次）聯(lián)合依維莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治療4周，隨后停藥2周）。

對(duì)于獨(dú)立審查委員會(huì)根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的試驗(yàn)主要終點(diǎn)PFS，LENVIMA+KEYTRUDA組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比舒尼替尼組降低61%（HR=0.39 [95% CI：0.32-0.49]；p<0.001），中位PFS為23.9個(gè)月（95% CI：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治療的患者的中位PFS為9.2個(gè)月（95% CI：6.0-11.0）。對(duì)于試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，與接受舒尼替尼治療的患者相比，LENVIMA+KEYTRUDA組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（HR=0.66 [95% CI：0.49-0.88]；p=0.005）。中位隨訪(fǎng)27個(gè)月后，任一治療組均未達(dá)到中位OS。接受LENVIMA+KEYTRUDA聯(lián)合治療的患者的ORR為71.0%（95% CI：66.3-75.7），完全緩解（CR）率為16.1%，部分緩解（PR）率為54.9%，而接受舒尼替尼治療的患者的ORR為36.1%（95% CI：31.2-41.1），CR率為4.2%，PR率為31.9%（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=1.97 [95% CI：1.69-2.29]）。接受LENVIMA+KEYTRUDA聯(lián)合治療的患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為25.8個(gè)月（95% CI：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治療的患者的DOR為14.6個(gè)月（95% CI：9.4-16.7）。 在LENVIMA+KEYTRUDA組中，治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致18.5%的患者停用LENVIMA，25.0%的患者停用KEYTRUDA，9.7%的患者停用LENVIMA+KEYTRUDA。在舒尼替尼組中，TRAE導(dǎo)致10.0%的患者停用舒尼替尼。LENVIMA+KEYTRUDA組1.1%的患者和舒尼替尼組0.3%的患者發(fā)生了5級(jí)TRAE。LENVIMA+KEYTRUDA組71.6%的患者和舒尼替尼組58.8%的患者發(fā)生了≥3級(jí)TRAE。在LENVIMA+KEYTRUDA組中，至少20%的患者發(fā)生的最常見(jiàn)TRAE（任何級(jí)別）為腹瀉（54.5%）、高血壓（52.3%）、甲狀腺功能減退癥（42.6%）、食欲減退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼組中，至少20%的患者發(fā)生的最常見(jiàn)TRAE（任何級(jí)別）為腹瀉（44.4%）、高血壓（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足綜合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和惡心（27.6%）。 5.關(guān)于衛(wèi)材和MSD的戰(zhàn)略合作 2018年3月，衛(wèi)材和MSD通過(guò)一家附屬公司，就LENVIMA的全球共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，兩家公司將聯(lián)合開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)LENVIMA并將其商業(yè)化。LENVIMA既可作為單藥治療，也可與MSD的抗PD-1治療藥物KEYTRUDA聯(lián)合用藥。 除了在幾種不同腫瘤類(lèi)型中正在進(jìn)行的評(píng)價(jià)LENVIMA+KEYTRUDA聯(lián)合治療的臨床研究外，兩家公司還通過(guò)LEAP（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）臨床項(xiàng)目共同發(fā)起了新的臨床研究來(lái)評(píng)價(jià)聯(lián)合治療，涉及20余項(xiàng)臨床試驗(yàn)、14種腫瘤類(lèi)型（子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、結(jié)直腸癌、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌）。 6.關(guān)于衛(wèi)材株式會(huì)社 衛(wèi)材是一家領(lǐng)先的全球研發(fā)制藥公司，總部位于日本，在全球約有10,000名員工。衛(wèi)材將企業(yè)使命定義為“將患者及其家屬的利益放在首位，為提升其福祉做出貢獻(xiàn)”，公司將這種使命稱(chēng)為關(guān)心人類(lèi)健康（hhc）理念。衛(wèi)材致力于在腫瘤學(xué)和神經(jīng)病學(xué)等醫(yī)療需求高度未得到滿(mǎn)足的治療領(lǐng)域提供創(chuàng)新產(chǎn)品，努力實(shí)現(xiàn)公司的hhc理念。本著hhc的精神，衛(wèi)材會(huì)進(jìn)一步履行這一承諾，運(yùn)用公司擁有的科學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)、臨床能力和對(duì)患者的了解，發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)創(chuàng)新解決方案，幫助解決社會(huì)最棘手的未得到滿(mǎn)足的需求，包括被忽視的熱帶病和可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。 有關(guān)衛(wèi)材的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.eisai.com（適用于全球）、us.eisai.com（適用于美國(guó)）或www.eisai.eu（適用于歐洲、中東、非洲），也可通過(guò)Twitter（美國(guó)和全球）和LinkedIn（適用于美國(guó)）與我們聯(lián)系。 1 世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)，《腎癌簡(jiǎn)報(bào)》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf. 2 世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)，《日本簡(jiǎn)報(bào)》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf. 3 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)，《有關(guān)腎癌的關(guān)鍵統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》 https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html 4 Thomas A. Z. et al. 轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)在腎細(xì)胞癌伴肉瘤樣分化患者中的作用：匹配對(duì)照分析。美國(guó)泌尿外科雜志2016年9月；第196（3）期：第678-684頁(yè)。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/. 5 Shinder B et al. 晚期和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的外科治療：多學(xué)科方法Frontiers in Oncology. 2017年；第7期：第107頁(yè)。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/# ffn sectitle. 6 Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P. (2020).腎細(xì)胞癌流行病學(xué)。世界腫瘤學(xué)雜志，第11（3）期，第79-87頁(yè) https://doi.org/10.14740/wjon1279

衛(wèi)材株式會(huì)社（總部：東京，首席執(zhí)行官：內(nèi)藤晴夫，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“衛(wèi)材”）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已確認(rèn)受理衛(wèi)材自主研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑甲磺酸侖伐替尼（產(chǎn)品名稱(chēng)：LENVIMA?/Kisplyx?，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“侖伐替尼”）聯(lián)合MSD研發(fā)的抗PD-1藥物帕博利珠單抗（商品名：KEYTRUDA?）用于治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）和晚期子宮內(nèi)膜癌（EC）的審評(píng)申請(qǐng)。

侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合療法用于治療RCC適應(yīng)癥的申請(qǐng)是基于晚期RCC患者一線(xiàn)治療的關(guān)鍵性III期CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）的結(jié)果，該研究結(jié)果在2021年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì)（ASCO GU）上公布，并同期發(fā)表于2021年2月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。在該試驗(yàn)中，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合療法與單用舒尼替尼相比，在主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）以及關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期（OS）和客觀(guān)緩解率（ORR）方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善。

此外，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合療法用于治療EC適應(yīng)癥的申請(qǐng)是基于關(guān)鍵性III期研究309/KEYNOTE-775的結(jié)果（晚期子宮內(nèi)膜癌患者在任何背景下接受過(guò)一種含鉑化療方案之后接受侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗），該研究結(jié)果于2021年3月在2021年美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）女性癌癥年會(huì)上發(fā)表。在該試驗(yàn)中，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合療法與化療（醫(yī)生選擇的多柔比星或紫杉醇）相比，在主要終點(diǎn)PFS和OS以及次要終點(diǎn)ORR方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善。

這些研究中侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合療法的安全性特征與既往研究報(bào)告的特征大體一致。

據(jù)估計(jì)，2020年全球新診斷腎癌病例超過(guò)430,000例，有接近180,000人死于該疾病1。在歐洲，2020年新診斷病例超過(guò)138,000例，死亡病例超過(guò)54,000例1。RCC是目前最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型；10例腎癌中約9例為RCC2。約30%的RCC患者在診斷時(shí)即已轉(zhuǎn)移，多達(dá)40%的患者在因局限性RCC接受初次手術(shù)治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移3,4。

據(jù)估計(jì)，2020年全球新診斷子宮體癌病例超過(guò)417,000例，有接近97,000人死于該疾病5。在歐洲，2020年新診斷病例超過(guò)130,000例，死亡病例超過(guò)29,000例5。EC是最常見(jiàn)的子宮體癌類(lèi)型。認(rèn)為90%以上的子宮體癌發(fā)生在子宮內(nèi)膜6。

生存率因診斷分期不同而有很大差異，轉(zhuǎn)移性RCC和轉(zhuǎn)移性EC的五年生存率分別為12%和17%。兩種疾病預(yù)后均較差。

2018年3月，衛(wèi)材和MSD通過(guò)一家附屬公司，針對(duì)侖伐替尼單藥治療以及與MSD的抗PD-1藥物帕博利珠單抗聯(lián)合用藥的全球共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成戰(zhàn)略合作。

衛(wèi)材將腫瘤領(lǐng)域定位為關(guān)鍵治療領(lǐng)域，旨在發(fā)現(xiàn)具有治愈癌癥潛力的革命性新藥。衛(wèi)材致力于探索侖伐替尼的潛在臨床益處，為進(jìn)一步滿(mǎn)足癌癥患者及其家人和醫(yī)療保健提供者的多樣化需求，并提高他們的福祉而做出努力。

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[編者注]

1.關(guān)于甲磺酸侖伐替尼（產(chǎn)品名稱(chēng)：LENVIMA/Kisplyx）

侖伐替尼是由衛(wèi)材發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)的一種口服多激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細(xì)胞功能外，侖伐替尼還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和癌癥進(jìn)展相關(guān)的其他激酶，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。

在同系小鼠腫瘤模型中，與任一藥物單獨(dú)給藥相比，侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1單克隆抗體可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增加活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

目前，侖伐替尼已在超過(guò)70個(gè)國(guó)家（包括日本、中國(guó)、歐洲和亞洲的部分國(guó)家）獲批單藥用于甲狀腺癌的治療，并在美國(guó)獲批單藥用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的治療。此外，侖伐替尼已在超過(guò)65個(gè)國(guó)家（包括日本、美國(guó)、中國(guó)、歐洲和亞洲的部分國(guó)家）獲批單藥用于不可切除肝細(xì)胞癌的治療。在超過(guò)60個(gè)國(guó)家（包括美國(guó)、歐洲和亞洲的部分國(guó)家），侖伐替尼還被批準(zhǔn)與依維莫司聯(lián)合用藥，用于治療既往曾接受過(guò)抗血管生成治療的腎細(xì)胞癌患者。在歐洲，侖伐替尼以商品名Kisplyx?上市，用于治療腎細(xì)胞癌。同時(shí)，侖伐替尼也在超過(guò)10個(gè)國(guó)家（包括美國(guó)、加拿大和澳大利亞）獲批與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥用于治療既往接受全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不適合根治性手術(shù)或放療的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）子宮內(nèi)膜癌患者。該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)取決于各項(xiàng)確證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述。Lenvima在日本也被批準(zhǔn)單藥用于不可切除胸腺癌的治療。

2.關(guān)于CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）

CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）是一項(xiàng)評(píng)價(jià)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或依維莫司對(duì)比舒尼替尼用于晚期RCC患者一線(xiàn)治療的III期、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會(huì)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版評(píng)估的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括OS、ORR和安全性。共有1069例患者被隨機(jī)分配至三個(gè)治療組，分別接受侖伐替尼（20 mg，口服，每日一次）聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg，靜脈注射，每三周一次）；侖伐替尼（18 mg，口服，每日一次）聯(lián)合依維莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治療4周，隨后停藥2周）。

對(duì)于獨(dú)立審查委員會(huì)根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的試驗(yàn)主要終點(diǎn)PFS，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比舒尼替尼組降低61%（HR=0.39 [95% CI：0.32-0.49]；p<0.001），中位PFS為23.9個(gè)月（95% CI：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治療的患者的中位PFS為9.2個(gè)月（95% CI：6.0-11.0）。對(duì)于試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，與接受舒尼替尼治療的患者相比，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（HR=0.66 [95% CI：0.49-0.88]；p=0.005）。中位隨訪(fǎng)27個(gè)月后，任一治療組均未達(dá)到中位OS。接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的ORR為71.0%（95% CI：66.3-75.7），完全緩解（CR）率為16.1%，部分緩解（PR）率為54.9%，而接受舒尼替尼治療的患者的ORR為36.1%（95% CI：31.2-41.1），CR率為4.2%，PR率為31.9%（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=1.97 [95% CI：1.69-2.29]）。接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為25.8個(gè)月（95% CI：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治療的患者的DOR為14.6個(gè)月（95% CI：9.4-16.7）。 在侖伐替尼+帕博利珠單抗組中，治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致18.5%的患者停用侖伐替尼，25.0%的患者停用帕博利珠單抗，9.7%的患者停用侖伐替尼+帕博利珠單抗。在舒尼替尼組中，TRAE導(dǎo)致10.0%的患者停用舒尼替尼。侖伐替尼+帕博利珠單抗組1.1%的患者和舒尼替尼組0.3%的患者發(fā)生了5級(jí)TRAE。侖伐替尼+帕博利珠單抗組71.6%的患者和舒尼替尼組58.8%的患者發(fā)生了≥3級(jí)TRAE。在侖伐替尼+帕博利珠單抗組中，至少20%的患者發(fā)生的最常見(jiàn)TRAE（任何級(jí)別）為腹瀉（54.5%）、高血壓（52.3%）、甲狀腺功能減退癥（42.6%）、食欲減退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼組中，至少20%的患者發(fā)生的最常見(jiàn)TRAE（任何級(jí)別）為腹瀉（44.4%）、高血壓（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足綜合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和惡心（27.6%）。 3.關(guān)于研究309/KEYNOTE-775 研究309/KEYNOTE-775是一項(xiàng)評(píng)價(jià)侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療用于既往在任何背景下接受過(guò)一種含鉑化療方案的晚期子宮內(nèi)膜癌患者的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性、III期試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT03517449）。盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會(huì)（BICR）根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的雙重主要終點(diǎn)為PFS和OS。次要終點(diǎn)包括BICR根據(jù)RECIST v1.1選擇的ORR以及安全性/耐受性。在入組的827例患者中，697例患者屬于錯(cuò)配修復(fù)完整型（pMMR），130例患者屬于錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受侖伐替尼（20 mg，口服，每日一次）聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg，靜脈[IV]注射，每3周一次）治療最長(zhǎng)35個(gè)周期（約2年）；或醫(yī)生選擇的化療藥物（TPC）：多柔比星（60 mg/m2 IV，每3周1次，最大累積劑量為500 mg/m2）或紫杉醇（80 mg/m2 IV，每28天為一個(gè)周期 [連續(xù)3周每周一次紫杉醇給藥，停藥1周]）。 本研究在所有入組人群（pMMR和dMMR）和pMMR亞組中均達(dá)到雙重主要終點(diǎn)PFS（BICR根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估）和OS以及次要有效性終點(diǎn)ORR（BICR根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估）。所有入組人群和pMMR亞組的中位隨訪(fǎng)時(shí)間均為11.4個(gè)月。在所有入組人群中觀(guān)察到PFS出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善，其中侖伐替尼+帕博利珠單抗組（n=411）的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%（HR=0.56 [95% CI：0.47-0.66]；p<0.0001），中位PFS為7.2個(gè)月（95% CI：5.7-7.6；事件數(shù)=281），而接受TPC的患者（n=416）的中位PFS為3.8個(gè)月（95% CI：3.6-4.2；事件數(shù)=286）。此外，在所有入組人群中觀(guān)察到OS出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善，其中侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%（HR=0.62 [95% CI：0.51-0.75]；p<0.0001），中位OS為18.3個(gè)月（95% CI：15.2-20.5；事件數(shù)=188），而接受TPC的患者的中位OS為11.4個(gè)月（95% CI：10.5-12.9；事件數(shù)=245）。侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的安全性特征與兩種單藥治療的既定安全性特征大體一致。 在所有入組人群中，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的次要有效性終點(diǎn)ORR為31.9%（95% CI：27.4-36.6），CR率為6.6%，PR率為25.3%，接受TPC的患者的ORR為14.7%（95% CI：11.418.4），CR率為2.6%，PR率為12.0%（ORR與TPC組的差異為17.2個(gè)百分點(diǎn)；p<0.0001）。對(duì)于緩解患者，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為14.4個(gè)月（范圍：1.6-23.7），而接受TPC的患者為5.7個(gè)月（范圍：0.0-24.2）。 所有入組人群和pMMR亞組的結(jié)果相似。在pMMR亞組中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%（HR=0.60 [95% CI：0.50-0.72]；p<0.0001），中位PFS為6.6個(gè)月（95% CI：5.6-7.4；事件數(shù)=247），而接受TPC的患者的中位PFS為3.8個(gè)月（95% CI：3.6-5.0；事件數(shù)=238）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%（HR=0.68 [95% CI：0.56-0.84]；p=0.0001），中位OS為17.4個(gè)月（95% CI：14.2-19.9；事件數(shù)=165），而接受TPC的患者的中位OS為12.0個(gè)月（95% CI：10.8-13.3；事件數(shù)=203）。接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的次要終點(diǎn)ORR為30.3%（95% CI：25.5-35.5），CR率為5.2%，PR率為25.1%，而接受TPC的患者的ORR為15.1%（95% CI：11.5-19.3），CR率為2.6%，PR率為12.5%（ORR與TPC組的差異為15.2個(gè)百分點(diǎn)；p<0.0001）。對(duì)于緩解患者，接受侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者的中位DOR為9.2個(gè)月（范圍：1.6-23.7），而接受TPC的患者的中位DOR為5.7個(gè)月（范圍：0.0-24.2）。 在所有入組人群中，在侖伐替尼+帕博利珠單抗組（n=406）中，治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）（任何級(jí)別）導(dǎo)致30.8%的患者停用侖伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠單抗，14.0%的患者停用侖伐替尼+帕博利珠單抗。在TPC組中（n=388），TEAE（任何級(jí)別）導(dǎo)致8.0%的患者終止化療。侖伐替尼+帕博利珠單抗組5.7%的患者和TPC組4.9%的患者發(fā)生了5級(jí)TEAE（任何原因）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組88.9%的患者和TPC組72.7%的患者發(fā)生了≥3級(jí)TEAE。在侖伐替尼+帕博利珠單抗組中，至少25%的患者發(fā)生的最常見(jiàn)TEAE（任何級(jí)別）為高血壓（64.0%）、甲狀腺功能減退癥（57.4%）、腹瀉（54.2%）、惡心（49.5%）、食欲減退（44.8%）、嘔吐（36.7%）、體重減輕（34.0%）、疲乏（33.0%）、關(guān)節(jié)痛（30.5%）、蛋白尿（28.8%）、貧血（26.1%）、便秘（25.9%）和尿路感染（25.6%）。在TPC組中，至少25%的患者發(fā)生的最常見(jiàn)TEAE（任何級(jí)別）為貧血（48.7%）、惡心（46.1%）、中性粒細(xì)胞減少癥（33.8%）、脫發(fā)（30.9%）和疲乏（27.6%）。侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位治療持續(xù)時(shí)間為231天（范圍：1-817），TPC組的中位治療持續(xù)時(shí)間為104.5天（范圍：1-785天）。 4.關(guān)于MSD和衛(wèi)材的戰(zhàn)略合作 2018年3月，衛(wèi)材和MSD通過(guò)一家附屬公司，就侖伐替尼的全球共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，兩家公司將聯(lián)合開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)侖伐替尼并將其商業(yè)化。侖伐替尼既可作為單藥治療，也可與MSD的抗PD-1治療藥物帕博利珠單抗聯(lián)合用藥。 除了在幾種不同腫瘤類(lèi)型中正在進(jìn)行的評(píng)價(jià)侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的臨床研究外，兩家公司還通過(guò)LEAP（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）臨床項(xiàng)目共同發(fā)起了新的臨床研究來(lái)評(píng)價(jià)聯(lián)合治療，涉及20余項(xiàng)臨床試驗(yàn)、14種腫瘤類(lèi)型（子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、結(jié)直腸癌、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌）。 5.衛(wèi)材專(zhuān)注于癌癥 衛(wèi)材專(zhuān)注于抗癌藥物的研發(fā)，致力于腫瘤微環(huán)境（從現(xiàn)有的自主研發(fā)的化合物中得到了大量的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)，例如甲磺酸艾立布林[商品名：Halaven?]和侖伐替尼）以及驅(qū)動(dòng)基因突變及異常剪接的因素（利用RNA剪切平臺(tái)）等領(lǐng)域（Ricchi），在這些領(lǐng)域，還有很多患者的需求未得到真正的滿(mǎn)足，衛(wèi)材希望成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。衛(wèi)材希望從這些Ricchi中發(fā)現(xiàn)具有新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制并有望治愈癌癥的創(chuàng)新藥。 1 世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)，《腎癌簡(jiǎn)報(bào)》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf. 2 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)，《有關(guān)腎癌的關(guān)鍵統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》 https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html. 3 Thomas A. Z. et al. 轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)在腎細(xì)胞癌伴肉瘤樣分化患者中的作用：匹配對(duì)照分析。美國(guó)泌尿外科雜志 2016年9月；第196（3）期：第678-684頁(yè)。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/. 4 Shinder B et al. 晚期和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的手術(shù)治療：多學(xué)科方法。 Frontiers in Oncology. 2017年；第7期：第107頁(yè)。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/#ffn sectitle. 5 世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)，《子宮體癌簡(jiǎn)報(bào)》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/24-Corpus-uteri-fact-sheet.pdf. 6 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)，F(xiàn)acts & Figures 2020 pdf： https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html 7 Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P., & Barsouk, A. (2020).腎細(xì)胞癌流行病學(xué)。世界腫瘤學(xué)雜志，第11（3）期，第79-87頁(yè) https://doi.org/10.14740/wjon1279. 8 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)網(wǎng)站，訪(fǎng)問(wèn)日期：2021年2月1日： https://www.cancer.org/cancer/endometrial-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html.